Charakteristisch für die antike Geschichte Turkmenistans ist die Bildung der zoroastrischen altiranischen Zivilisation, in deren Einflussbereich die Gebiete de heutigen Turkmenistans geraten. Im VI. bis IV. Jahrhundert v. Chr. entstand hier die Margiana-Satrapie (mit dem Zentrum in der Stadt Merv), die Teil des Akheminidenstaates ist.
Der erste Staat, dessen Zentrum auf dem Gebiet Turkmenistans lag, war Parthien mit der Hauptstadt Nisa. Ein weiteres wichtiges Zentrum des Landes war zu dieser Zeit Merv. Den Kern des parthischen Staates bildete der Sak-Stamm der Parther, die auf dem Territorium Turkmenistans als Nomaden lebten. Sie nutzten die Schwächung des Seleukidenstaates aus und ordneten zunächst die benachbarten Gebiete Hyrkanien und Chorasan, dann ganz Persien, Mesopotamien und Baktrien unter. Die zentralasiatischen Nomaden, die indoeuropäische Sprachen sprachen – Toharen (Yuezhi) – wurden jedoch zu einem ernsthaften Feind der Parthien.
Nach dem Fall Parthiens wird das turkmenische Land wieder zur Peripherie des Iran (Sassaniden). Zu dieser Zeit waren die Gebiete Turkmenistans als Nordkhorasan bekannt. Im IV. Jahrhundert drang das Christentum in das Gebiet Turkmenistans vor: 334 wurde ein Bischofsstuhl in Merv eingerichtet.
In den V-VI Jahrhunderten wurde das den Sassaniden gehörende turkmenische Gebiet von Nomaden, die iranisch sprechende Ephtaliten waren, erobert, nach deren Niederlage die Sassaniden den verlorenen Einfluss wieder zurückgewannen. Die antike Geschichte Turkmenistans endet mit der Bildung des Türkischen Kaganats in der Nähe der nördlichen Grenzen des iranischsprachigen Turkmenistans.